縣域自唐虞至周，均無專名，定邑統(tǒng)稱百濮地。戰(zhàn)國屬楚，雜蠻居之，名目直賧。秦屬滇國地，通道置吏。漢屬益州郡。三國時為蜀地，屬建寧郡。西晉為晉寧郡。東晉、南北朝時為爨氏大族所據(jù)。唐初名為目直賧，屬南寧州都督府所轄。貞觀二十三年（公元649年）為傍州（在今牟定縣境），“徙莫祗蠻”“儉望蠻”，均屬于爨氏統(tǒng)治區(qū)域的古老居民。南詔立國之初，在縣境設目直賧，到南詔國后期，發(fā)展為“耐籠部”（“部”，在南詔國、大理國時期相當于內(nèi)地府、州級行政單位的彝語稱謂）。位于今牟定縣域的目直賧，屬弄棟節(jié)度所轄。北宋紹圣二年，大理國上治元年（1096年），高升泰專大理國政，命云南彝族徙莫衹蠻首領(lǐng)夷羨“徙民二百戶于黃蓬穽”（黃蓬穽在今牟定縣新甸、江坡一帶）。宋大理國時期為牟州，屬威楚府（明改為楚雄府）所轄。蒙古憲宗四年（1254年）立牟州千戶所、黃蓬箐百戶所，隸于威楚萬戶府。元至元十一年（1274年）以牟州千戶所改置定遠州，屬威楚路；以黃蓬箐百戶所改置南寧縣，屬定遠州轄，不久降定遠州為定遠縣，并將定遠州所領(lǐng)南寧并入定遠縣，屬威楚路。明、清仍設定遠縣，屬威楚府。1914年，因與安徽省的定遠縣重名，取“牟州”“定遠”的首字，更名為牟定縣，屬楚雄府。1949年10月中華人民共和國成立后，仍設牟定縣，屬楚雄專區(qū)。1958年10月15日至1959年11月4日并入楚雄縣，為牟定區(qū)。1959年11月5日復設牟定縣至今，屬楚雄彝族自治州。